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GPCRのレビューのレビュー

などという高尚さは微塵もなく、いつも以上に一行抜き出しの羅列であることをご了承いただきたい。


Molecular signatures of G-protein-coupled receptors
レビュー記事なのでいつでも読めるねやったね。
ま、個人的に備忘録的に抜き出しておくということで一つ。


G-protein-coupled receptor略してGPCR
七回の膜貫通ヘリックスで構成される受容体で、諸々の細胞外からの刺激をGTP結合タンパク質を介して細胞内へ伝える。
ヒトに800くらいあって、メインは4つのファミリーに区分。
その中で、立体構造が明らかになっているのがクラスAで、ここ最近で18件。
色々な解析からTM3(膜貫通ヘリックスの三本目)が重要な働きをしているっぽい。




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N末端のおまけ

N-Terminal T4 Lysozyme Fusion Facilitates Crystallization of a G Protein Coupled Receptor

GPCRのICL3(細胞内側ループ領域の三番目)にT4L(T4ファージリゾチーム)を入れるのは,よもや結晶化の定番となってきているわけですが,それをN末端に入れてみたよ,という話.

・T4Lとのつなぎ目の長さを変更することによって発現量が3〜5倍程度改善した
・構造中で,T4LはReceptor細胞外側および隣接分子のICL3と接触しており,パッキングに大きく関与
・ICL2はフリーの状態であり,自然なinactive stateを反映しているものと考えられる

偶然?必然?

http://www.nature.com/nature/journal/v482/n7386/full/nature10867.html
http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature10753.html


ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)の構造解析.結合するGタンパク質の選択性からM1~M5のサブタイプに分かれる.Gタンパク質がくっつくので無論GPCRである.
因にアセチルコリン受容体にはムスカリン性とニコチン性というものがありまして,この二つは全く構造も機能も異なる.前者はベニテングダケの毒,後者はタバコの毒成分によってそれぞれ活性化されるためにそういう名前になったそうな.なんだか分かり難い名称と感じ続けているのは僕だけでしょうか…….
で,今回の話はそのmAChRのうち,M2とM3がほぼ同時期に出ましたよ,と.M2の方には3-quinuclidinyl-benzilateがついていて,M3の方にはTiotropiumがついている.

・M2とM3の全体構造はほぼ一致
・アンタゴニストの結合ポケットの構造もよく保存されているが,その入り口部分を構成するループ領域には差異が見られ,この部分により親和性や反応速度が異なってくると考えられる
・TM5-6,TM3-5の間の距離をプロットしてやると,同じGタンパク質と相互作用があるグループは似た距離を示す


脂質はどこから? 横から?

Crystal Structure of a Lipid G Protein–Coupled Receptor

スフィンゴシン-1-リン酸(英:Sphingosine-1-phosphate、S1P)とは生体膜を構成するスフィンゴ脂質の代謝産物であり、リゾホスファチジン酸(LPA)と並ぶリゾリン脂質の一種である。これらは酵素により膜から切り出されて遊離した後に細胞膜上に発現しているGタンパク質共役受容体に結合することによって細胞遊走などを引き起こす生理活性物質でもある。

だそうです>wiki
というわけで、今回はその受容体であるところのGPCRがアンタゴニスト付きで構造解析されました、という話。

・sphingosine 1-phosphate receptor 1(S1P1)の構造をT4Lysozyme融合アンタゴニストML056(スフィンゴシンミミック)複合体構造を2.8Åで決定
・基質結合ポケットの細胞外側はN-terminalヘリックスにより蓋されており、基質である脂質のアクセスは側面側で行われる
・リン酸基部分の認識と炭素鎖部分の認識の組み合わせで、基質の識別を行う


動きが知りたい

Structural flexibility of the Gαs α-helical domain in the β2-adrenoceptor Gs complex

みんな大好きGPCR。 G protein-coupled receptor の略である。細胞膜を7回貫通する特徴的な構造をもっており、Gタンパク質と呼ばれるヘテロ三量体タンパク(Gα, Gβ, Gγ)を介してシグナル伝達を行なう。で、Gタンパクというのはグアニンヌクレオチド結合タンパク質の略称な訳で、GTPがくっついたり離れたりでスイッチが入ったり入らなかったりして、更に下流にシグナルを伝えていくわけである(適当

この論文では、GPCRのひとつであるところのβ2-adrenoceptorとGタンパク質複合体の構造電子顕微鏡で見て、その動きを解析してみよう、というところ。

・非常に多くの単粒子解析をした結果、Gαの一部分AHドメインがよく動いているらしいということがわかった
・AHドメインの動きをより良く見るためには、nanobody 37を使うと具合がいい(35はよくくっつくがAHを見るには役立たない)
・GDPとFoscarnetは三量体を安定化させる


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