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GPCRのレビューのレビュー

などという高尚さは微塵もなく、いつも以上に一行抜き出しの羅列であることをご了承いただきたい。


Molecular signatures of G-protein-coupled receptors
レビュー記事なのでいつでも読めるねやったね。
ま、個人的に備忘録的に抜き出しておくということで一つ。


G-protein-coupled receptor略してGPCR
七回の膜貫通ヘリックスで構成される受容体で、諸々の細胞外からの刺激をGTP結合タンパク質を介して細胞内へ伝える。
ヒトに800くらいあって、メインは4つのファミリーに区分。
その中で、立体構造が明らかになっているのがクラスAで、ここ最近で18件。
色々な解析からTM3(膜貫通ヘリックスの三本目)が重要な働きをしているっぽい。






・Reasons for GPCR crystallography successes
いろいろテクニックはあれど、結晶化の肝はICL3(細胞内ループの三番目)の扱いと。
ものによって長かったり短かったりはするものの、不安定な領域ではあるので、ここを安定なT4Lへ置換するとかね。

・Solved structures of GPCRs
2007年のβ1-AR以降の歴史。
いっぱい解けたと見るか、まだこんだけかというか。

・Molecular signatures of the GPCR fold
7本のヘリックスとそれをつなぐ内と外のループ。そして、最後に8本目のヘリックスがある。以下しばらく、構造的な説明。

・Extracellular region and ligand-binding pocket accessibility
外のループはリガンドの結合ポケットに影響している。
基質認識の最初のステップに働くことがある。また、疎水的なリガンドを認識するものでは、ポケットを蓋している。

・Conserved structural scaffold in the TM region
膜貫通ヘリックスはよく保存されている。同じ構造をしていて、同じように連絡をつけるので当然ではあるが。
そのおかげで"1.50"のような感じで、1本目の50番目という風にアミノ酸を指定する方ことが可能(逆言うと分からん人にはマニアック過ぎてついていけないとも言う
TM1とTM2は特に膜への埋め込みに重要なので保存性高い。
TM3は35度ほど傾いている。

・Consensus scaffold of class A GPCR ligand-binding pocket
基質結合ポケットはTM3,6,7で囲まれた位置にある。
位置は似ているものの、ものによって結合する深さが異なる。

・The ligand-binding pocket and consensus scaffold interface
ポケットと基質の結合様式をよく理解すると、特異性の高い化合物を発見できて薬になるかもね(投げやりやな

・Functional and structural importance of intracellular regions
ICL1,2はだいたいどれも似ている。
ICL2はGαサブユニットのN末端と相互作用。
H8はパルミトイル化されることも(CXCR4等

・Intrinsically disordered segments in intracellular regions
ICL3及びC末端のvariable regionsはおそらくいろいろな調節作用を担っているのだろうけど、ふらふらしているので構造は定かではない。

・TM3 is a structural and functional hub
TM3は真ん中にあって、基質とも相互作用あるし、重要そうだ。

・Molecular changes during receptor activation
レセプターにアゴニストが結合して活性化状態になると、細胞質側に大きな構造変化が起こる。
細胞外から細胞内への伝達が仕事なのだから、何を当たり前な、という話ではありますが、結晶構造というものはとある安定な構造をたまたま目に見える形に示しているものであって、構造変化のダイナミクスを示すのはなかなか難しい。ということで、その他色々な方法との組み合わせてみてく必要があるのです。

・Existence of several conformational states
難しい難しいといいつつ、結晶屋もさるものでして、リガンドのあるなし、リガンドもアゴニストとアンタゴニスト、あるいはコンフォメーション特異的に結合する抗体との共結晶化などなどを駆使して、各種状態変化を目に見える形にしてきたのでした。

・Changes in the EC region during receptor activation
NMRで活性化状態の遷移に応じて、ECL2とECL3の間のsalt bridgeの組み合わせの変化が起こることがあるので、この辺りが病気との関連があるかもしれないし、薬の標的になるかもしれない。

・TM changes during receptor activation after agonist binding
1)agonistがくっつくと、ポケット周辺の残機が引っ張られたり押されたりしてTM5.50Proに歪みが生じる
2)TM3,7が動く
3)TM5,6が動く
以上(細かいところは読むしかない

・TM–intracelluar region changes during receptor activation
ICL2とTM3の細胞内側の末端がGタンパク質と相互作用する部分であり、ここがTM6で通常ブロックされていて、アクティブになると顕になる(が、この辺のロック機構が必ずしも保存されているわけでもないらしい)。
ロックの甘さがbasal activityの原因?

・Biased signalling
なかなか特定のシグナルのみに関与するリガンドは見つからんのよね、というお話。
構造は役に立つのかどうか。

・Structural features of class B, class C and other GPCRs
構造情報が増えつつあるクラスAからB,Cへの知見はどうか、という話。
N末端の構造が特徴的なものの、膜貫通ドメインに関しては似ているから、シグナルの伝達に関してはなんとかなる?

・Outlook and future directions
色々わかったこととわかっていないことがあるけれども、improving human healthのため頑張ろう的ないつもの決め台詞。
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